Ugye meg fog gyógyulni?

Amikor megszületik ez a diagnózis, a legtöbben arra a válaszra vannak felkészülve, hogy el fog múlni és semmilyen hátrányos helyzetbe nem fog kerülni a gyermeke a betegség által.

Ennél keményebb választól mindenki retteg. Ott egy „Ugye” nyomás is a szülő részéről, hogy nehogy mást válaszoljak, ami egy reménybe kapaszkodás szimbóluma is, más választ nem bírna ki. Én ilyenkor másképp tenném fel ezt a kérdést:

Rendbe fog jönni?

Igen rendbe fog jönni! Ebből már lehet építkezni. Az időben elkezdett szakszerű kezelés és tartós, őszinte együttműködés a kezelőorvossal viszont elengedhetetlen hozzá. Meggyógyul? Valószínűleg nem. Az oligoarthritises (4, vagy annál kevesebb ízület beteg) 3-5 éves korban 1-2 ízület gyulladt volt és „sima” ibuprofennel kezeltük 1-2 hónapig kulcsszavas betegségeknél fennáll a lehetősége, hogy monofázisos volt, (vagyis élete során egyszer nyilvánult meg és soha életében többször nem fog előjönni), de ez az ritkább forgatókönyv.

Élhet egészséges életet? Igen. Viszont ezzel most már mindig foglalkozni kell, kisebb, nagyobb energiabefektetéssel.

Figyelem: hosszú, tudományos adatok ismertetésén alapuló összegzés következik az apró részleteket érteni akarók számára.

A gyermekek egy bizonyos hányada aktív betegséggel és ízületi károsodással lép át a felnőtt gondozásba, ez tény.

Keressük azokat a faktorokat, amelyek megmondják nekünk, hogy „milyen lappal” indulunk, vagyis egy un. ízületi károsodás kockázat becslést végezhetnénk már a diagnózis megszületésekor. Lehet-e ilyen befolyásoló faktor a gyermek életkora a diagnóziskor, a neme, vagy hogy pontosan mely ízületek érintettek?

Miért fontos ez?

A családnak biztonságot ad, hogy tudják mire számíthatnak kezelés és életminőség terén és pontosan mivel tehetik a legjobban a gyermeküknek.

Az orvosnak azért, hogy tudjon mérlegelni, milyen „erős”, esetleg kombinált terápiával indítsa a kezelést és mikor kell váltania, mikor lehet leállítania egy tartósabb kezelést, milyen betegség aktivitás várható, kell-e számolni visszafordíthatatlan ízületi károsodással, ha leállítunk egy kezelést, mert jól van a beteg, akkor mennyi az esély arra, hogy visszaesik. Ilyen és ehhez fogható számtalan kérdés merül fel egy JIA miatt kezelt gyermek ellátása során.

Régóta ismeretesek azok a megfigyelések, hogy „mi a nem jó jel” a könnyebb javulásra, de ezek „csak” prognosztikus faktorok, a hosszútávú kimenetelt előrejelző jelenségek meghatározása jóval nehezebb.

Mik a prognosztikus faktorok általánosságban?

• szimmetrikus megjelenés
• sok ízület gyulladt és beszűkült mozgású már a kezdetekkor
• Reuma Faktor pozitív (vérvételi leletben)
• csukló/csípő érintettsége
• magas kezdeti gyulladásos értékek

Miért nehéz az elején a hosszútávú kimenetről korrekt tájékoztatást adni?

Nos a JIA, az egy gyűjtőfogalom, olyan, mint egy esernyő, ami alá többféle viselkedésű betegség befér, amikben az a közös, hogy tartós (több, mint 6 héten át fennálló) ízületi gyulladást okoznak gyerekeknél. A betegség első 6 hónapjában sokszor csak az esernyőt látjuk és pontosan nem lehet beazonosítani ki van alatta, mert „maszkban” van.

Ezek a maszkosok 7-an vannak, az biztos, ám réges régen a világ különböző pontjain másképp nevezték el őket és más jellemvonásokat tulajdonítottak nekik, így egységesen elemezni őket nem lehetett. 2003 után jött létre az az egységes elnevezés rendszer, amit világszerte most már használunk, mely szerint ezeknek a maszkos srácoknak, altípusoknak a neve:

1. Oligoartikuláris JIA (ezen belül van, aki nem változtatja a maszkját és 4, vagy kevesebb ízülete gyulladt: perzisztáló típus, és van az, aki változtatja és 6 hónap után sokízületi megjelenést mutat: extendáló típus)
2. Reuma Faktor pozitív polyarticularis JIA (5, vagy több ízület gyulladt)
3. Reuma Faktor negatív polyarticularis JIA (5, vagy több ízület gyulladt)
4. Enthesitis-asszociált JIA (=ERA, őt a leginkább nehéz azonosítani, sokféle maszkot tud viselni)
5. Pszoriatikus JIA (pikkelysömörrel társuló)
6. Szisztémás JIA (=SJIA, súlyos forma, ízületi gyulladás mellett a a teljes szervezet beteg)
7. Nem differenciált forma (olyan a maszkja, hogy lehetetlen besorolni egyelőre bármely típusba, 1-2 éven belül talán megmutatja, melyik fenti csoportokhoz tartozik).

Mit tudunk róluk most:

Oligoartikuláris JIA: lesz-e több ízület is érintett később?

Az elején megbecsülhető-e, hogy 6 hónap múlva a betegség több ízületet fog érinteni, mint 4 darab, vagy marad az eredeti ízület(ek) érintettség. Mindenképpen gyanús, hogy extendáló (kiterjedő) formával állunk szemben, ha:

• életkor: 6-8 éveseknek nagyobb esélyük van rá, mint a 3-5 éveseknek.
• felső végtagi érintettség
• szimmetrikus megjelenés
• magasabb CHAQ (kérdőív a gyermek mozgásáról, jól ismerik a JIA-s betegek szülei) pontszám
• kezdetben is magasabb gyulladásos érték (süllyedés)
• RF pozitív
• ANA negatív
• ha az ízületi folyadékból mintát tudunk venni és abban az immunológiai elemzés során: c3, c4 expresszió, B-sejt infiltráció, kifejezett vérbőség mutatható ki.

SJIA altípus:

• 2006-ban végzett tanulmányban a betegeknek 51,1 %-a, vagyis a fele tartós betegségűnek minősült, vagyis nem múlt el. 42,2%-ánál csak egyszeri monofázisos betegsége volt, és egy kis hányad, 6,7%-nál volt megfigyelhető a policiklusos típus, aminél hol fellángoltak a tünetek, hol megszűntek teljesen, akár hosszabb periódusokra is. Akinek 3 éve már gyógyszer nélkül nem mutatja a betegség semmilyen tünetét, az remissziónak, vagyis nyugalomban lévő betegségnek minősül. Ennek az állapotnak az elérése akkor volt a legnagyobb esélyű, ha a diagnózistól számítva 3-6 hónapon belül „elmulasztottuk” az ízületi gyulladást az alkalmazott szakszerű kezeléssel, valamint a gyulladásos érték a vérben (ESR, vagy süllyedés) 26 mm/h alá csökkent és nem volt már szükség szteroid alapú szerre. Amennyiben 3-6 hónap után ezeket nem tudtuk elérni, úgy várható a tartós vagy policiklusos kimenetel.
• Az ízületi funkcionális károsodás (mozgás beszűkülés) sajnos ennél az altípusnál várhatóan a legnagyobb. Rizikótényező, ha a nyak is érintett és a szteroid alapú szert fél év alatt nem lehetett elhagyni.

Rövid távú perspektíva, avagy első lépés: mikor lesz jobban a gyerek?

Egy kanadai vizsgálat, mely első fázisa 2005-07 között zajlott, több intézményből válogatták be a 356 pácienst, kivéve a SJIA alcsoportba sorolhatókat. Ez az inaktív (gyulladásmentes) betegség elérésének megjóslására alkalmas tényezőket vizsgálta. A kezeléstől számítva fél év múlva a gyerekek 1/3-a lett gyulladásmentes (tünetmentes lehet hamarabb, de sokszor a tünetmentesség nem egyenlő a panaszmentességgel, sőt néha a JIA nem fáj, de vizsgálva egyértelmű az ízületi gyulladás zajlása). Úgy találták, hogy a legnagyobb esély a gyulladásmentes betegség elérésére az oligoartikuláris és a pszoriatikus típusú betegeknek van, őket követi az ERA, majd a Reuma Faktor (RF) negatív csoport, végül az RF pozitív csoport következik.  Ez a legutolsó csoport, amikor a vérben kimutatható autoantitestek vannak és többnyire szimmetrikus (vagyis mindkét oldalon az azonos ízületek gyulladtak) sokízületi gyulladást okoznak, ez hasonlít a felnőttkori betegséghez, amit úgy hívnak, hogy reumatoid artritis.

Összefoglalva, szerintük az altípustól és a kezdetekben szükséges szteroid mennyiségétől függött a rövid távú kimenetel, vagyis a legjobb eredményeket fél év kezelés után ezek a betegek várhatják.

Mit mondtak 2014-ben és 2020-ban a hosszútávú kimenetelről?

Egy vizsgálatban összefoglalták az 1980-as évek óta végzett tanulmányok eredményeit, ami azt jelentette, hogy 3679 korábbi publikáció adatait elemezték. Fontos ezen a ponton szólni arról, hogy ezek az adatok jócskán tükrözik azoknak a beteg gyerekeknek a várható kimenetelét, akik nem részesülhettek már a kezdetekkor biológiai terápiában (ugyan erre nincsen mindenkinek szüksége, de akinek volt és 2001 előtt lett beteg, az akkor nem kaphatta meg, ugyanis nem létezett ez a fajta modern kezelési lehetőség és jóval több volt akkoriban a szteroid használat is).   Továbbá genetikai és immunológiai biomarkerek hatását elemző vizsgálat is alig létezett. Az eredményeket összegezve azt állapították meg: a betegség elején, nem létezik olyan korai előrejelző tényező, amely meg tudná jósolni a hosszútávú 15-30 éves várható kimenetelt.

A 2020-ban publikált skandináv anyagban már 1997-2000 közt diagnosztizált betegek adatait elemezték 18 éves követési idővel. Fiatal felnőttkorukban a 435 betegnek 46%-a aktív volt sajnos, vagyis kezelésre szorult, minden 5. résztvevő biológiai terápiát kapott. A páciensek 33 %-a viszont szerencsére gyógyszermentes remisszióban volt.  Ennek a tartós remissziós állapot elérésének az esélye a perzisztáló oligoartikuláris altípusú gyerekeknek volt.  Ez a vizsgálat arra világított rá, hogy a modern terápiás lehetőségek valószínűleg jobb életminőséget hoznak a betegeknek, de a betegség „alaptermészetét” nem változtatták meg.

Szintén idén publikálta a kanadai (ReaCCh-out) munkacsoport a 2005-2010 közt diagnosztizált pácienseinek eredményeit. A múltban kezelt gyermekek adataihoz viszonyítva pozitívumként fogalmazzák meg azt, hogy a JIA által okozott maradandó ízületi károsodások csökkennek, a SJIA, oligoartikuláris JIA kiterjedt formájában kedvezőbb a kimenetel. Ugyanakkor hiába, a biológiai terápia korszakában is minden negyedik JIA-s beteg még mindig aktív betegségben szenved felnőtt korában, és minden második páciens részesül valamilyen kezelésben.

30 éves követési idő

Az eddigi leghosszabb időtartamú követéses vizsgálatok 17 és 30 évesek. Az előbbi vizsgálatban 1984-87 közt diagnosztizált betegeket vizsgáltak és azt állapították meg, hogy nem a kezdeti állapot, sokkal inkább az határozza meg a késői kimenetelt, hogy van a beteg (hogyan éli meg, milyenek a panaszai, milyenek a labor eredményei és a képalkotó vizsgálatok eredményei) 5 évvel a diagnózis után.  15 és 30 évvel a diagnózis után nagyjából hasonló állapotban voltak az akkor már fiatal felnőttek.  Az eddigi leghosszabb vizsgálat 30 évet ölel fel. A 30 éves állapotot leginkább a genetikai tényezők, a JIA altípusa, az összesen nyugalomban (remisszióban) töltött betegség időtartama és a 15 éves ízületi státusz határozta meg.

Visszaesés rizikótényezői

• Egy 2016-os átfogó 1146 gyermeket vizsgáló tanulmány azt figyelte 2 éven át, mi történik azokkal a gyerekekkel, akik elérték az inaktív betegséget (=nincsen gyulladt ízületük a fizikális vizsgálatkor). Átlagban elmondható, hogy 10,9 hónap kellett ahhoz a betegségnek, hogy nyugalomba térjen a diagnózishoz számítva. Ezután 2 éven belül kb. a betegek fele visszaesett sajnos (54,7%), 42,5% egy éven belül.
• Mik voltak a visszaesés rizikótényezői:
• RF pozitív polyartikuláris, SJIA típus
• Ha kapott bármilyen DMARD kezelést (pl. metotrexát)
• Ha kapott biológiai terápiát
• Ha több, mint 52 hét kellett ahhoz, hogy inaktívvá váljon
• Ha az érintett ízületek száma több volt, mint 4
• Ha az orvos által meghatározott betegség aktivitás több volt, mint 30/100.
• Ha érintett volt a nyak, csukló, csípő, boka, keresztcsonti ízület
• ANA pozitivitás.

Mit várhatunk adott kezeléstől? – A terápiára adott válasz becslése

 Hazánkban centrumunk (SE II. Gyermekklinika) is részt vett az alábbi nemzetközi vizsgálatban és a következőket találtuk: etanercept biológiai terápiával kezelt gyermekeknél a terápia sikerességére (remisszió elérésére) a legerősebben hatással volt:

– a kezdeti gyulladt ízületek száma

– a mozgáskorlátozott ízületek száma

-a reggeli ízületi merevség időtartama

-CHAQ pontszám

-alacsony pontszám a betegség átfogó értékeléséről a szülő által

-korai életkor a diagnóziskor.

Aki a kezelés 3. hónapjára alacsony betegségaktivitást vagy inaktív betegséget elért, annak nagyobb az esélye arra, hogy a későbbiekben is jól reagál majd.

Mi lenne az ideális?

Az egyéni kockázatbecslés lenne a cél, mely a legpontosabban meg tudja jósolni a betegség szövődményeit, ízületi funkcionális és strukturális károsodást, terápiás választ és a terápia elhagyásának idejét.

Összegzés:

• Hosszútávú kimenetel (15-30 év) becslésére sokkal inkább a kezdeti terápiákra adott válasz, romlás mértéke, 5 -10 éves betegségidőtartam után az ízületek állapota alkalmas.
• Rövidtávú kimenetel (1-2 éven belül) becslésére a kezdeti tényezők (gyulladt ízületek száma, mozgáskorlátozott ízületek száma, süllyedés, átfogó értékelés a 100mm-es skálán a szülő és az orvos által) alkalmasak lehetnek.
• A terápia elhagyása után a visszaesés rizikófakorai meghatározhatók
• A jövő az, hogy a terápiás döntéseket nemcsak a fizikális vizsgálat, képalkotó vizsgálatok leletei és gyermek szubjektív panaszai határozzák meg, hanem a vérvétel útján nyert, “tünet nélkül a mélyben zajló” gyulladást jelző biomarkerek is. Ha ezt a 4 tényezőt együtt értékeli a kezelőorvos egy terápiás döntés meghozatatakor, akkor a legrosszabb helyzetből is a legjobbat fogjuk tudni teremteni.

Sokszor a terápiás javaslat rövidtávon nem könnyen elfogadható a család számára, hiszen a gyerek „jól van, nincs panasza, rohangál “, miért kell akkor szedni a szert? Bízom benne, miután ezt a tartalmas, hosszú információhalmazt elolvastátok, látjátok, hogy mennyi szempont, összetevő figyelembevétele szükséges ahhoz, hogy a legjobb jövőhöz juttassuk a gyermekeiteket és 5-10-15-20 év múlva is ugyanilyen „jól tudjon rohangálni a fiatal erős felnőtt gyermeketek. “

Források:

1.  Kiem Oen et al.: Predictors of early inactive disease in a juvenile idiopathic arthritis cohort: Results of a Canadian multicenter, prospective inception cohort study. Arthritis Care and Research 2009
2.  Singh-Grewal et al.: Predictors of Disease Course and Remission in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis Significance of Early Clinical and Laboratory Features. Arthritis & Rheumatism 2006
3.  E H Pieter van Dijkhuizen, Nico M Wulffraat: Early predictors of prognosis in juvenile idiopathic arthritis: a systematic literature review. Annals of the Rheumatic Dis 2014
4.  Mia Glerup et al.: Nordic Study Group of Pediatric Rheumatology: Long-Term Outcomes in Juvenile Idiopathic Arthritis: Eighteen Years of Follow-Up in the Population-Based Nordic Juvenile Idiopathic Arthritis Cohort. Arthritis Care Res (Hoboken) 2020
5.  Guzman et al.: Long-term outcomes and disease course of children with juvenile idiopathic arthritis in the ReACCh-Out cohort: a two-centre experience. Rheumatology (Oxford) 2020
6.  L Bertilsson et al: Disease Course, Outcome, and Predictors of Outcome in a Population-based Juvenile Chronic Arthritis Cohort Followed for 17 Years. The Journal of Rheumatology 2013
7.  Guzman J et al: The risk and nature of flares in juvenile idiopathic arthritis: results from the ReACCh-Out cohort. Annals of the Rheumatic Diseases 2016
8.  Predictors of Clinical Remission with Etanercept in Pediatric Patients with Extended Oligoarticular, Enthesitis-Related Arthritis and Psoriatic Arthritis: Findings from the Clipper Study 2016